1 무균약품생산에서의 제균여과기술의 응용을 지도하고 규범화하여 무균약품의 안전, 유효와 품질안정을 보장하기 위하여 ≪ 약품생산품질관리규범 (2010년 개정) ≫ 및 부록에 의거하여 본 지침을 제정한다.
2. 정의
이 가이드의 제균 필터링은 액체 또는 가스에서 미생물을 물리적으로 차단하여 제거하여 무균 의약품과 관련된 품질 요구 사항을 달성하는 과정입니다.
3. 범위
이 안내서에는 공정 개발부터 시판 생산에 이르는 무균 의약품의 전 생애주기에 적용되는 제균 필터링 시스템의 설계, 선택, 검증, 사용 등이 담겼다.
4 필터링 프로세스 및 시스템 설계
4.1 여과 공정의 설계
공정 설계를 필터링할 때는 필터링할 미디어 속성 및 공정 목적에 따라 적합한 필터를 선택하고 프로세스 매개변수를 결정해야 합니다.
제균 여과 공정은 공정 목적에 따라 0.22마이크로미터(더 작은 공경 또는 같은 여과 효력)의 제균급 여과기를 선택해야 한다.0.1마이크로미터의 제균급 필터는 보통 지원체 제거에 쓰인다.
무균 약품 생산의 전 과정에 대해 미생물 통제를 진행하여 미생물 오염을 피한다.종제균 여과 전에 여과 대기 매체의 미생물 오염 수준은 일반적으로 10cfu/100ml보다 작다.
필터 재료를 선택할 때는 필터링할 미디어와의 호환성을 충분히 고려해야 합니다.필터는 제품과 반응하거나 물질을 방출하거나 흡착작용을 일으켜 제품의 품질에 불리한 영향을 끼쳐서는 안 된다.제균 여과기는 섬유가 떨어져서는 안 되며, 석면이 함유된 여과기를 사용하는 것을 엄금한다.
합리적인 여과막 면적은 과학적인 방법을 거쳐 평가해야 한다.면적이 너무 크면 제품 수확률이 떨어지고 여과 원가가 상승할 수 있다;여과 면적이 너무 작으면 여과 시간이 길어지고 중간에 막히거나 심지어 제품이 폐기될 수 있다.
여과 시스템 구조의 합리성에 주의하여 위생 사각지대가 존재하지 않도록 해야 한다.필터 수출입에는 일정한 흐름 제한 작용이 존재한다.공예 수요에 따라 적당한 수출입 크기를 선택해야 한다.
필터를 선택할 때는 실제 공정 요구에 따라 필터 온도 범위, 긴 필터 시간, 필터 유속, 멸균 조건, 수출입 압차 범위 또는 필터 유속 범위 등 공정 매개 변수를 확정하고 이러한 매개 변수가 감당할 수 있는 범위 내에 있는지 확인해야 한다.
약품 생산업체는 제균필터 공급업체를 선택할 때 공급업체가 제공한 검증서류와 품질증서를 심사하여 선택한 필터가 제균급 필터인지 확인해야 한다.약품생산업체는 서류감사나 공장현장감사, 품질협의와 제품변경통제협의 체결 등 제균필터 업체를 공급업체로 관리해야 한다.
4.2 필터링 시스템의 설계
제균 여과 시스템을 설계할 때는 제균 여과 공정의 한계를 충분히 인식해야 한다.제균 필터는 바이러스나 지원체를 모두 여과할 수 없기 때문에 열처리 등의 방법으로 제균 여과 부족을 보완할 수 있다.
가능한 한 조치를 취하여 여과 제균의 위험을 낮춘다. 예를 들어 두 번째 멸균된 제균 필터를 설치하는 것이 좋다. 최종 제균 여과 필터는 가능한 한 관개 지점에 접근해야 한다.일반적으로 시퀀스 필터링이라는 두 개 이상의 동일하거나 감소된 구멍 지름을 통해 필터링됩니다.시퀀스 필터링 시스템에서 최종 제균 필터 전에 제균 레벨 필터를 추가하고 두 필터 사이에 무균을 보장하며 필터링 전 매체의 미생물 오염 수준을 일반적으로 10cfu/100ml 미만으로 제어하는 경우를 예비 필터링 시스템이라고 합니다.중복 필터 시스템에서 주입 지점에 가까운 필터를 주 필터라고 하고, 그 앞부분의 필터를 중복 필터라고 한다.중복 필터 시스템을 사용한 후 마스터 필터 무결성 테스트가 통과되면 중복 필터는 무결성 테스트를 할 필요가 없습니다.마스터 필터 무결성 테스트에 실패하면 중복 필터는 무결성 테스트를 통과해야 합니다.또 다른 시퀀스 필터링 시스템은 필터링 공정에서 제균 효과를 내기 위해 일련의 제균급 필터 (2개 이상) 가 필요한 것을 검증한 시스템이다. 그렇다면 이 일련의 필터는 하나의 제균 유닛으로 간주되며 사용 후 모두 완결성 테스트를 통과해야 한다.
필터 위치 설계 시 유균 가스나 액체의 방출을 고려하고 제품 양산, 파이프라인 길이, 설치 및 멸균 편의성 등에 따라 필터 설치 구역과 위치를 확인해야 한다.
여과 시스템을 설계할 때 여과 완전성 테스트의 편리성과 시스템에 가져오는 미생물 오염 위험을 고려해야 한다.여과기가 멸균된 후, 그 하류 시스템에 접촉한 기체와 씻은 액체는 반드시 무균이어야 한다.
제균 여과 시스템을 설계할 때는 시스템 멸균의 안전성과 편리성을 충분히 고려해야 한다.온라인 살균 방식을 사용할 때는 시스템 내 냉공기 및 응축수 배출 문제를 고려하여 시스템 온도 저점도 예상 F0 값에 도달할 수 있도록 해야 한다.오프라인 방법으로 멸균할 때는 전이와 설치 과정의 위험을 충분히 고려해야 한다.예를 들어, 공기 흐름 방향, 작업자의 무균 조작 과정, 무균 커넥터와 같은 연결 시나리오를 고려할 수 있습니다.
일회용 필터링 시스템을 사용하고 사용 전 완결성 테스트나 사전 세척이 필요한 경우 상류 연결 파이프라인의 내압성, 하류의 무균성, 하류는 제균급 장벽 필터나 해당 부피의 무균 봉지를 설치하는 등 충분한 공간을 제공하여 배기 배수를 할 수 있도록 설계할 때 다음과 같은 요소를 추가로 고려해야 한다.일회용 무균 연결 장치를 사용하면 미생물이 오염에 들어갈 위험이 없다는 서류가 있어야 한다.
5. 제균 여과 검증
5.1 제균 필터링 검증 개요
이 가이드에 설명된 제균 필터링 검증은 제균 필터 자체의 성능 확인과 필터링 프로세스 검증의 두 부분으로 구성됩니다.제균 필터 성능 확인과 필터링 공정 검증은 서로 대체하기 어려우며 독립적으로 수행해야 한다.
제균 필터 자체의 성능 확인은 일반적으로 필터 생산자가 수행하며, 주요 확인 항목은 미생물 차단 테스트, 완전성 테스트, 생물 안전 테스트 (독성 테스트 및 내독소 테스트), 유속 테스트, 수압 테스트, 여러 차례 멸균 테스트, 추출물 테스트, 미세먼지 방출 테스트 및 섬유 탈락 테스트 등이다.
여과 공정 검증은 구체적인 여과 대기 매체에 대해 특정한 공정 조건을 결합하여 실시하는 검증 과정을 가리키며, 일반적으로 세균 절류 시험, 화학 호환성 시험, 추출물 또는 침출물 시험, 안전성 평가와 흡착 평가 등의 내용을 포함한다.만약 여과한후 제품을 윤습매체로 하여 완전성테스트를 진행한다면 관련 제품의 완전성테스트검증도 진행해야 한다.제균 여과 공정 검증은 필터의 사용자 또는 위탁 시험 검측 기관 (예: 필터의 생산자 또는 제3자 시험실) 에서 완료할 수 있지만, 필터 사용자는 실제 생산 과정 중 조작 매개변수와 허용된 극치가 검증 시 덮어쓰이고 해당 증명 서류가 있다는 것을 최종적으로 보장해야 한다.
서로 다른 필터 생산자의 검증 파일은 일반적으로 서로 대체할 수 없으며, 같은 생산자의 동일한 재질의 제균 필터 검증 파일도 합리적인 성명이나 파일 지원이 없는 한 직접 교환할 수 없는 경우가 많다.만약 생산 과정에서 두 개 이상의 다른 생산자가 같은 재질 또는 다른 재질의 필터를 제공하거나 같은 생산자의 같은 재질 (다른 성막 공정) 의 필터를 제공한다면 검증은 각각 진행해야 한다.
5.2 세균 차단 시험
세균절류시험의 연구목적은 실제 생산려과공정중의 차조건을 모의하여 일정한 량의 도전미생물이 함유된 제품용액 또는 제품대체용액을 려과하여 제균려과기의 미생물절류능력을 확인하는것이다.
결함형 가짜 단포균 (직경 약 0.3-0.4㎛, 길이 0.6-1.0㎛, 단일하고 분산된 세포여야 함) 은 제균 여과 검증 중 세균 절류 시험의 표준 도전 미생물이다.어떤 경우에는 결함형 가짜 단포균이 나쁜 조건을 대표할 수 없다면 다른 세균을 사용하는 것을 고려해야 한다.만약 다른 세균을 사용한다면 이 세균이 충분히 작아 제균급 려과기의 절류성능에 도전하고 제품 및 생산과정에서 발견된 작은 미생물을 대표할수 있도록 보장해야 한다.
제균 필터 검증에 필터를 사용할지 필터를 사용할지는 검증의 목적에 따라 달라집니다.만약 미생물절류시험의 목적이 려과공정에서 특정막재의 세균절류효능을 검증하는것이라면 려과막을 사용하면 수요를 만족시킬수 있다.미생물 차단 시험에 사용되는 필터는 실제 생산에 사용되는 필터 재질 * 과 동일해야 하며 여러 로트 (일반적으로 세 로트) 를 포함해야 합니다.그 중 적어도 한 번은 낮은 거품점 (낮은 규격) 여과막이어야 한다.미생물 도전 시험에서 나쁜 조건을 구현하기 위해 일반적으로 완결성 테스트를 사용해야하는 수치는 필터 제조업체가 제공하는 필터 완결성 한계의 필터 (예: 표준 완결성 한계의 110%) 에 매우 가깝습니다.만약 검증에 저기포점려과막을 사용하지 않았다면 실제 생산에 사용된 표준용액려과막/심기포점값은 검증시험에서 실제로 사용된 려과막의 작은 기포점값보다 높아야 한다.
미생물 절류 시험은 각 시험의 양성 대조로 0.45마이크로미터의 공경의 여과막을 선택해야 한다.미생물의 크기에 도전하려면 적절한 크기와 농도로 배양되었음을 증명하기 위해 0.45 마이크로미터의 여과막을 통과 할 수 있어야합니다.세 개의 서로 다른 로트 번호의 0.22 마이크로미터 (또는 0.2 마이크로미터) 테스트 필터와 0.45 마이크로미터의 대조 필터는 모두 하나의 시험 시스템에서 평행 온라인으로 도전 시험을 수행해야합니다.
가능한 한 도전 미생물을 약품에 직접 접종하여 세균 도전을 해야 한다.그러나 의약품 및/또는 공정 조건 자체가 도전 미생물의 생존 활력에 영향을 미칠 수 있으므로 세균 차단 실험을 진행하기 전에 도전 미생물이 공정 조건에서 약품에서 생존하는 상황을 확인하여 합리적인 세균 도전 방법, 즉 활성 실험(생존성 실험)을 확정해야 한다.대체 용액을 사용하여 시험을 수행하려면 합리적인 데이터와 설명이 필요합니다.동일 패밀리 제품, 즉 동일 그룹과 다른 농도를 가진 제품은 극한 농도에 도전하는 방법으로 검증할 수 있다.여과 온도, 여과 시간, 여과 대량 및 압차 또는 유속은 박테리아 차단 시험의 결과에 영향을 줄 수 있습니다.
5.3 추출물 및 침출물 시험
침출물은 종원료약과 약품에 존재하며 일반적으로 추출물에 포함되지만 분리와 검사방법의 제한 및 침출물의 양이 극히 작아 정량이나 정성을 받기 어렵다.먼저 열악한 조건의 추출물 데이터를 획득하여 약품의 안전성 평가에 사용해야 한다.추출물은 침출물의 큰 가능성을 반영하므로 침출물시험을 하든 하지 않든 추출물의 시험과 평가는 매우 중요하다.
추출물시험은 모델용제를 선택하기 전에 반드시 제품(약품) 처방에 대해 전면적인 평가를 진행해야 한다.테스트에 사용되는 모델 용제는 실제 약품 처방을 시뮬레이션할 수 있어야 하며, 동시에 필터와 화학적 호환성이 없는 문제를 시뮬레이션할 수 있어야 한다.일반적으로 pH 값, 극성 또는 이온 강도 등과 같이 제품과 같거나 비슷한 이화학적 성질을 가져야 한다.모델 용매 또는 여러 용액을 결합하는 방식을 사용하는 경우 용액 선택의 합리적인 근거를 제공해야 합니다.
추출물시험은 정태적으로 담그거나 순환류동하는 방법을 사용할수 있는데 그 영향요소에는 멸균방법, 씻기, 려과류체의 화학성질, 공예시간, 공예온도, 려과량과 려과막면적의 비 등이 포함된다.긴 여과 시간, 높은 여과 온도, 여러 번의 증기 멸균 순환, 감마 방사선의 횟수와 복용량을 증가시키면 추출물 수치가 증가할 수 있다.추출물 실험은 멸균 후의 여과기를 사용하여 완성해야 한다.시험에 사용되는 여과기는 가능한 한 사전 세척을 하지 않는다.
추출물과 침출물의 검출 방법은 정량과 정성 두 종류를 포함한다.비휘발성 잔류물(NVR), 자외선 스펙트럼, 반상 고효율 액상 크로마토그래피(RP-HPLC), 부립엽 변환 적외선 스펙트럼법(FTIR), 기상 크로마토그래피-질량 스펙트럼(GC-MS), 액상 크로마토그래피-질량 스펙트럼(LC-MS), 총 유기탄소 분석(TOC) 등이다.분석 방법의 신뢰성을 확보하기 위해서는 분석 방법을 검증하거나 확인해야 한다.몇 가지 분석 방법을 선택하는지는 실제 의약품 및 생산 공정 및 필터 제조업체의 필터에 대한 충분한 연구에 달려 있습니다.
추출물 또는 침출물 시험을 완료한 후, 필터 추출물 또는 침출물의 종류와 함량에 대하여 약품 종제형 중의 농도, 용량 크기, 약물 공급 시간, 약물 공급 경로 등과 결합하여 결과에 대한 안전성 평가를 진행하여 추출물과 침출물의 안전성 위험 여부를 평가해야 한다.
5.4 화학 호환성 시험
화학 호환성 시험은 특정 공정 조건에서 여과 대기 매체가 여과 장치에 미치는 화학적 영향을 평가하는 데 사용됩니다.
화학 호환성 시험은 필터뿐만 아니라 전체 필터 장치를 포함해야 한다.시험의 설계는 여과 대기 매체의 성질, 여과 온도와 접촉 시간 등을 고려해야 한다.시험 과정 중의 여과 시간은 실제 생산 과정의 긴 공정 시간에 도달하거나 초과해야 하며, 여과 온도는 생산 과정의 높은 온도에 도달하거나 초과해야 한다.
화학 호환성 시험 검사 항목은 일반적으로 필터가 필터링 대기 매체에 접촉하기 전후의 눈으로 검사하는 것을 포함한다;여과 과정 중 유속 변화;필터 무게/두께의 변화;전후 거품점 등 완전성 테스트 수치의 변화를 필터링합니다.여과막의 신장 강도 변화;필터 렌즈 스캔 확인 등.필터와 필터 재료에 대한 충분한 이해를 바탕으로 상술한 여러 가지 검사 방법을 종합적으로 선택해야 한다.
5.5 흡착시험
필터링할 매체의 일부 성분이 필터에 달라붙는 과정은 필터링할 매체의 구성과 농도에 영향을 줄 수 있다.필터의 흡착성 재료에는 필터, 케이스 및 지지성 재료가 포함됩니다.유속, 여과 시간, 여과 대기 매체 농도, 방부제 농도, 온도 및 pH 값 등은 흡착 효과에 영향을 미칠 수 있습니다.
5.6 제품 무결성 테스트 기반
필터 사용 후 완전성 테스트를 위한 윤습 매체를 명확히 해야 한다.만약 윤습매체가 약액이라면 제품관련 완전성표준의 검증을 진행하여 이 표준의 확정을 지지해야 한다.실험실 규모에서 비례적으로 축소된 연구는 제품 완전성 시험의 일부이다.두 번째 부분은 실제 공정 조건에서 제품의 기포점이나 제품의 확산 흐름의 추세를 정기적으로 모니터링하여 검증의 일환으로 한다.
5.7 재검증
필터링 프로세스의 검증을 완료한 후에는 제품 특성과 프로세스 조건을 정기적으로 평가하여 재검증이 필요한지 확인해야 합니다.제품, 필터, 프로세스 매개변수와 같은 변수 중 하나가 변경되면 재검증 여부를 평가해야 합니다.적어도 (단, 이에 국한되지는 않음) 다음을 평가하여 재검증이 필요한지 여부를 결정합니다.
단위 면적의 유속이 검증된 유속보다 높음
여과 압차가 검증된 압차를 초과하다
필터링 시간이 검증된 시간을 초과합니다.
여과 면적이 변하지 않는 상황에서 여과량을 높이다
온도 변화 필터링
제품 처방 변경
필터 멸균 조건 또는 멸균 방식 변경
필터 생산자 변경, 필터 생산 공정 변경 또는 필터의 필름 재료 또는 구조적 구성에 변경
5.8 가스 여과 검증
상술한 액체 제균 여과의 검증뿐만 아니라, 기체 여과의 검증에 대해 여과기 사용자는 먼저 여과기 생산업체의 검증 서류가 이미 실제 생산 중의 다른 응용을 커버할 수 있는지 평가해야 한다.기체 여과기의 사용 수명과 교체 빈도를 평가해야 한다.평가는 다음과 같은 몇 가지 측면에서 고려해야 한다: 필터 완전성, 외관, 멸균 횟수, 작업의 온도, 사용점 등.
5.9 일회용 필터링 시스템 검증
일회용 필터링 시스템에는 필터 외에도 일반적으로 다른 구성 요소가 포함됩니다.다른 어셈블리가 프로세스 및 제품의 안전성 및 유효성에 미치는 영향은 검증 시 충분히 고려해야 합니다.
6. 제균 필터, 시스템 사용
6.1 사용
필터 배치 위치는 설치, 분리, 감지 등의 작업에 용이해야 하며 사용 기능에 영향을 주지 않아야 합니다.필터와 필터를 지지하는 설비, 바닥, 벽면 등의 연결은 견고하고 믿음직해야 한다.필터는 각 부품 간의 접합이 긴밀하고 밀봉이 양호하여 생산 조작의 압력을 견딜 수 있으며 누출, 변형이 없어야 한다.필터, 필터를 설치하기 전에 규격, 모델, 외관이 요구에 부합되는지 확인해야 한다.조립 과정에서 오염을 최대한 피해야 한다.필터 사용 지침에 따라 설치해야 합니다.만약 현장에 여러가지 규격려과기가 있을 경우 제2인이 려과기정보를 재심사하여 확인하고 재심사하려면 기록이 있어야 한다.
여과기에서 발생하는 입자 및 기타 이물질이 제품에 영향을 미치는 것을 줄이기 위해 설치된 제균 여과 시스템에 필요한 사전 세척을 할 수 있다.공급업체가 제공한 방법과 결합하여 현상해야 한다.세척 방법은 검증을 거쳐야 한다.정상적으로 조작할 때 세척량은 검증된 낮은 세척량보다 낮지 않아야 한다.세척 후에는 적당한 방법으로 세척액을 배제해야 한다.
제균 여과 시스템은 위험 평가를 하고 가능한 한 밀폐성 확인을 해야 한다.필터 업스트림 시스템 밀폐성은 압력 유지 및 온라인 무결성 테스트 등을 통해 확인할 수 있다.필터 다운스트림 밀폐성은 압력 유지를 통해 확인할 수 있으며 관련 매개변수는 검증을 거쳐야 합니다.
제균 여과는 규정된 공정 제어 매개변수 범위 내에서 진행해야 하며, 제균 여과의 유효성을 보장하기 위해 제균 여과 효과에 영향을 주는 핵심 매개변수를 제어하고 기록해야 한다.통제 항목에는 제균 여과 온도, 시간, 압력, 상하류 압차 등이 포함돼야 한다.시스템의 멸균 파라미터, 무균 수신 용기의 멸균 파라미터;필터 무결성 테스트 결과 등이 있습니다.
프로세스 매개 변수뿐만 아니라 필터의 핵심 정보 (예: 상품 번호, 로트 번호 및 일련 번호, 또는 기타 식별 번호) 를 기록하여 추적을 용이하게해야합니다.
기업의 교육 계획을 세워야 하고, 제균 필터 관련 교육은 교육 계획에 포함시켜야 한다.교육 내용은 이론 지식과 조작 기술을 포함한다.이론 지식 교육에는 필터 생산자가 제공하는 사용 설명, 작업 원리, 관련 매개변수 및 필터, 필터 시스템 관련 검증 요구가 포함됩니다.조작기능훈련에는 완전성시험훈련, 세척멸균, 건조, 보존 등 조작훈련, 제품제균려과공예훈련, 시스템밀페성시험훈련 등 관련 려과심사용의 표준조작규정이 포함된다.대응인원은 리론과 실제조작심사를 진행하고 심사에 합격한후 임직해야 한다.시스템 또는 매개 변수가 변경되고 관련 표준 운영 규정 내용이 개정되면 해당 인력이 재교육을 받아야 합니다.
제균 여과 공정 과정에 편차가 발생할 경우 심도 있는 조사를 진행하여 근본 원인을 찾고 편향 조정 조치를 취해야 한다.편차가 발생한 제품에 대해서는 위험 평가를 해야 한다.
6.2 멸균
사용 전에 제균 필터는 반드시 멸균 처리 (예를 들어 온라인 또는 오프라인 증기 멸균, 복사 멸균 등) 를 거쳐야 한다.온라인 증기 멸균의 설계 및 조작 과정은 필터가 견딜 수 있는 고압차와 온도를 중점적으로 고려해야 한다.멸균이 시작되기 전에 여과기 및 배관 설비에서 시스템 내의 비응축 가스와 응축수를 배출해야 한다.멸균 과정에서 여과 시스템 내부의 냉점은 설정된 멸균 온도에 도달해야 한다.전체 멸균 과정 중, 필터의 상하류 압차는 필터가 특정 온도에서 감당할 수 있는 큰 압차를 초과해서는 안 된다.멸균이 완료되면 깨끗한 공기 또는 기타 적합한 가스를 도입하여 시스템을 냉각시킬 수 있습니다.온도를 내릴 때는 일정한 순방향 압력을 유지하여 시스템의 무균 상태를 유지해야 한다.
멸균기를 사용하여 멸균할 때, 일반적으로 맥동 진공 멸균 방법을 채택한다.멸균 과정은 필터가 증기에 관통되어 필터를 * 멸균할 수 있도록 보장해야 한다.필터에 스테인리스강 슬리브를 넣든 주머니식 필터의 형식을 사용하든 필터의 수입단과 수출단은 모두 증기를 통과할 수 있어야 한다.필터 생산자가 제공한 멸균 파라미터를 참고하여 멸균해야 한다.온도가 너무 높으면 필터의 고분자 폴리머 재질의 성질이 불안정해지고 필터의 물리적 무결성에 영향을 주거나 추출물 수준을 높일 수 있습니다.
제균 여과에는 방사선 멸균 방식으로 멸균할 수 있는 필터, 일회용 봉투, 호스 등의 장치가 사용될 수 있다.이미 방사능에 의해 멸균된 필터, 봉투 및 호스 등은 누적 용량 효과 때문에 일반적으로 여러 번 멸균되어서는 안 된다.증기멸균을 추가하면 제균필터의 투사와 증기중복멸균을 검증하지 않는 한 추출물 수준이 증가할 수 있다.
탱크 호흡기는 온라인 증기를 사용하여 멸균할 때, 증기가 탱크에 직접 유입된 후 호흡기 필터 하류에서 필터를 통과하여 상류에서 배출되는 역방향 증기 유입 방식을 사용할 수 있다.그러나 필터가 멸균될 때의 역방향 압차를 제어해야 한다.이 압차는 필터가 견딜 수 있는 압차 범위 내에 유지해야 한다.역방향 살균 시에는 삽입식 인터페이스가 있는 필터를 사용하는 것이 좋으며, 직접 삽입식 필터는 권장되지 않습니다.
6.3 무결성 테스트
제균 필터는 사용 후 적절한 방법으로 즉시 무결성을 테스트하고 기록해야 합니다.제균 필터를 사용하기 전에 완결성 테스트를 진행할지 여부를 결정하기 위해 위험 평가를 실시하고 멸균 전인지 멸균 후인지 확인해야 한다.멸균 후 - 사용 전 무결성 테스트의 경우 필터 하류의 무균성을 보장하기 위한 조치가 필요합니다.일반적으로 사용되는 무결성 테스트 방법으로는 거품점 테스트, 확산 흐름/전진 흐름 테스트 또는 물 침입법 테스트가 있습니다.
* 및 B급 청정구역에 들어가는 소독제는 제균여과를 거치거나 기타 적당한 방법으로 제균해야 한다.여과 방법으로 균을 제거하는 경우 소독제와 선택한 여과기 재질 간의 적합성을 평가해야 한다.필터를 사용한 후에는 무결성 테스트가 필요합니다.
무균 약액 또는 무균 장비 표면의 가스에 직접 접촉하는 데 사용되는 필터는 매 번 또는 여러 번의 연속 생산이 끝난 후 완전성 테스트를 수행해야합니다.다른 애플리케이션의 경우 위험 평가 결과에 따라 무결성 테스트의 빈도를 정할 수 있습니다.기체여과기의 완전성시험은 저표면장력의 액체를 사용하여 윤습하여 기포점 또는 확산류/전진류의 테스트를 진행할수 있다.수침입법 테스트도 가능하다.수침입법은 우선적으로 선택할 수 있다.
중복 필터의 경우 사용 후 먼저 마스터 필터에 대한 무결성 테스트를 수행해야 하며, 마스터 필터 무결성 테스트를 통과하면 중복 필터는 무결성 테스트를 수행할 필요가 없습니다.마스터 필터 무결성 테스트에 실패하면 중복 필터에 대한 무결성 테스트가 필요합니다.중복 필터 무결성 테스트 결과는 제품 통과의 근거가 될 수 있습니다.제균 필터를 사용하기 전에 위험 평가의 방식을 통해 완결성 테스트를 진행할지 여부와 어느 레벨의 필터나 두 레벨의 필터를 테스트할지 모두 검사하고 필터가 멸균되기 전인지 멸균된 후에 진행할지 확인해야 한다.멸균 후 검사는 두 단계 필터 사이의 무균성 확보를 고려해야 한다.
공정 요구 사항 및 실제 조건에 따라 온라인 무결성 테스트 또는 오프라인 무결성 테스트를 사용할 수 있습니다.그러나 무결성 테스트는 필터 자체만을 대상으로 하는 것이 아니라 전체 필터 시스템의 무결성을 검사하는 것입니다.온라인 테스트를 통해 다운스트림 연결의 무결성을 더욱 효과적으로 보장할 수 있습니다.온라인 테스트 조건을 충족하지 못할 경우 오프라인 무결성 테스트를 선택할 수 있습니다.이때 필터를 플러그에서 전체적으로 분해하고 직접 테스트해야 하며 스테인리스강 플러그에서 필터를 분해하여 단독으로 테스트해서는 안 된다.
무결성 테스트 결과의 객관성과 데이터 신뢰성을 고려하여 가능한 한 중요한 사용처에서 자동화 무결성 테스터를 사용해야 합니다.자동화 무결성 테스터는 사용하기 전에 설치 확인, 작동 확인 및 성능 확인을 수행해야 합니다.설비의 사용, 청결 및 유지보수에 대한 운영 규정과 정기적인 예방 유지보수 계획을 세워야 한다. 여기에는 설비의 정기적인 검사 요구가 포함되어야 한다.
표준 매체 (물 또는 일부 알코올류) 윤습의 제균 필터 완전성 테스트의 경우, 그 매개변수의 설정은 필터 제조업체가 제공하는 매개변수를 표준으로 해야 하며, 이 매개변수는 필터 제조업체의 검증을 거쳐 세균 절류 결과와 관련이 있음을 증명해야 한다.일반적으로 이 매개변수는 필터의 품질 인증서에서 사용할 수 있습니다.
만약 실제 공정에서 비표준 매체 (일반적으로 실제 제품) 로 윤습하여 제균 필터 완전성 테스트를 진행해야 한다면, 완전성 테스트 제한치, 예를 들면 제품 발포점이나 제품 확산 흐름 표준은 반드시 실제 제품이 윤습 매체로 진행하는 검증을 통해 획득해야 한다.
테스트 방법, 테스트 매개 변수의 설정, 윤습 액체의 성질과 온도, 윤습의 조작 절차 (예: 압력, 시간 및 유속 범위), 테스트의 가스, 데이터의 기록 요구 사항 등 내용을 포함한 무결성 테스트의 표준 조작 절차를 구축해야 한다.
무결성 테스트 결과에 대한 판정은"통과/불통과"를 직접 볼 것이 아니라 테스트 결과의 구체적인 수치 또는 자동 무결성 테스터 보고서의 프로세스 데이터를 완전하게 기록하고 심사해야 한다.
무결성 테스트가 실패하면 문서화하고 조사해야 합니다.고려할 수 있는 영향 요소는 윤습 불충분, 제품 잔류, 필터 설치 부정확, 시스템 누출, 부정확한 필터, 자동화 프로그램 설정 오류와 테스트 장비 문제 등이다.재테스트 시 분석 결과에 따라 윤습 조건 강화, 세척 조건 강화, 알코올류와 같은 저표면 장력 액체로 윤습, 시스템 밀폐성 검사, 필터의 모델 정확성 확인, 자동화 프로그램 설정 및 검사 설비 검사 등 다음과 같은 조치를 취해야 한다.재테스트의 과정과 결과는 모두 완비된 문서 기록이 있어야 한다.
6.4 재사용
액체 제균 필터는 설계 및 제조할 때 일반적으로 단일 로트에서의 사용 또는 여러 로트의 연속 생산 주기에 사용되는 경우만을 고려합니다.그러나 실제 작업에서는 필터가 여러 번, 동일한 제품의 생산 공정에 사용되는 경우가 있습니다.일반적으로 액체 제균급 필터의 재사용은 같은 액체 제품에 사용되는 여러 차례의 여과로 정의할 수 있다.액체 필터 재사용은 다음과 같습니다.
(1) 로트 간 현상
(2) 로트간 세척 및 멸균
(3) 로트간 세척, 세척 및 멸균
제품과 공정의 위험을 충분히 파악한 기초에서 위험평가방식을 채용하여 필터를 반복적으로 사용할수 있는가 없는가를 평가한다.위험요소는 세균의 투과, 려과기의 완전성결함, 추출물의 증가, 세척방법이 제품내의 각 조분세척에 대한 적용성, 제품에 존재하는 잔류 (또는 조분멸균후의 파생물) 가 다음차의 제품품질위험에 대한 영향, 려과기의 조기막힘, 려과기부품의 로화로 인한 성능변화 등이다.평가는 개인화 차이를 고려하여 충분한 검증과 데이터 지원을 제공하고 사용 과정에서 지속적으로 모니터링해야 한다.
6.5 가스 필터 특수 고려사항
여과막의 소수성 때문에 기체 여과기는 기체를 자유롭게 통과할 수 있다.그러나 시스템 또는 환경 온도 변화로 인한 응축수는 가스 여과가 원활하지 않을 수 있으며 심하면 시스템 또는 여과기가 손상될 수 있습니다.필요한 경우 필터 파이프라인의 적절한 위치에 응축수 배출 장치를 설치해야 합니다.탱크 호흡용 필터의 경우 가스가 필터를 순조롭게 통과할 수 있도록 실제 상황에 따라 가열 커버를 설치할지 여부를 결정해야 한다.
6.6 일회용 필터링 시스템
일회용 여과 시스템의 사전 멸균의 특수성 때문에 포장을 뜯을 때 외부 포장이 완전한지 확인해야 한다.제품은 여전히 유효기간 내에 있습니다.포장에 예멸균 라벨이 있고 이미 예멸균 처리를 거쳤다고 판단할 수 있다;및 어셈블리 정확성파손 여부, 뚜렷한 이원물질 등.
설치 시 시스템 다운스트림의 무균성을 손상시키지 않도록 주의하고 위험을 줄이기 위해 무균 커넥터를 사용하는 것을 권장합니다.
일회성 필터링 시스템을 사용하기 전에 무결성 테스트를 수행할지 여부를 결정할 때는 다음 요인에 국한되지 않고 다음과 같은 요인을 기준으로 위험 평가를 수행해야 합니다.
비무균 제품을 무균 영역으로 가져올 가능성을 포함하여 필터 무결성 실패의 영향 평가
추가 구성 요소 및 작업으로 인한 오염 위험 평가
잠재적 파손 가능성 감지
사용 전-멸균 후 무결성 테스트 시 필터 다운스트림 무균 파괴 가능성
윤습한 액체가 제품을 희석시키거나 제품의 품질 속성에 영향을 줄 수 있는지 여부
시간 민감성 프로세스에 대한 추가 시간 증가 영향
7.감균 여과 공정
감균 여과는 제균 여과에 비해 여과 대기 매체의 미생물 오염 수준을 수용 가능한 수준으로 낮추는 여과 작업이다.
감균 여과는 일반적으로 단말기 멸균 공정에서 생산한 무균 제제의 주입 전단 또는 비종멸균 공정에서 생산한 무균 제제의 제균 여과 공정 전단에 설계된다.감균 여과의 목적은 제품의 종멸균 전 또는 제균 여과 전의 미생물 오염 수준이 기대에 부합하도록 하는 것이다.
감균 여과 시스템은 수용 가능한 미생물 오염 수준을 얻기 위해 공경 0.45 마이크로미터 또는 0.22 (또는 그 이하) 마이크로미터의 필터를 사용해야합니다.여과 시스템의 설계는 공정 매개 변수와 결과를 제어할 수 있는 것을 목표로 해야 하며, 여과의 크기, 여과 약액량, 여과 시간, 여과 압차, 약액의 수신과 저장 방식과 시간 등 요소를 종합적으로 고려해야 한다.여과 전후의 약액은 비무균이기 때문에 설계할 때 약액 중의 미생물 오염 수준의 변화에 주의해야 한다.
감균 필터가 약액에 부정적인 영향을 미치지 않는다는 것을 검증을 통해 확인해야 한다.감균 여과 공정의 검증은 제품 공정 검증의 일부분이 될 수 있다.
감균여과의 정상적인 운행은 제품의 종멸균전 (또는 제균여과전) 의 미생물오염수준이 접수가능한 정도에 부합되도록 보장하는 중요한 조치이다.감균 여과 공정 검증에는 화학 호환성, 추출물/침출물 및 흡착 등이 포함되어야 한다.설치, 시스템 연결, 소독 또는 멸균, 완전성 테스트 등 필터의 사용을 규범화하기 위해 상응하는 표준 조작 규정을 세워야 한다;감균 여과 공정의 핵심 공정 매개 변수, 예를 들어 여과 압차, 여과 시간 등을 제정해야 한다.
필터필터를 재사용할 때도 세척 효과, 다멸균(또는 소독) 횟수 등 검증 등을 해야 한다.필터를 재사용하는 것은 필터 매체에 나쁜 영향을 주지 않고 제품 오염과 교차 오염의 위험을 증가시키지 않도록 해야 한다.재사용하는 필터는 다른 종류의 제품에 사용할 수 없으며, 재사용 필터의 세척, 멸균, 저장, 표시 등 중요한 사항을 관리하는 표준 조작 규정을 제정해야 한다.
8. 용어 해석
(1) 미생물 오염 수준: 원료, 원료약 시작 재료, 중간체 또는 원료약 중 미생물의 종류 및 수량에 존재한다.
(2) 흡착: 여과 대기 매체의 일부 성분이 여과막 (또는 여과기) 에 붙는 과정은 여과 대기 매체의 성분과 농도에 영향을 줄 수 있다.
(3) 제균여과기: ASTM 838-15에 따라 1×107cfu/cm2의 유효여과면적보다 도전수준이 큰 결함형 가짜단포균으로 여과기에 도전하여 적당한 검증을 거쳐 무균여과액을 생성하는 여과기를 안정적으로 재현할수 있다.
(4) 유효한 필터 영역: 프로세스 매체를 필터링하는 데 사용할 수 있는 필터 총 테이블 영역입니다.
(5) 중복 여과: 제균 여과의 위험을 줄이기 위해 사용되는 다단계 여과 시스템.즉 종제균 필터 이전에 멸균된 1급 제균급 필터를 설치하고 이 2급 필터 사이의 무균성을 보장한다.중복 필터링 시스템에서 최종 관개 지점에 가까운 레벨 1을 일반적으로 주 필터라고 합니다.이전 단계를 중복 필터라고 합니다.중복 필터를 준수하는 경우 마스터 필터 무결성 테스트가 실패하면 중복 필터가 테스트를 통과하여 제품이 여전히 허용됩니다.
(6) 시퀀스 필터링: 두 개 이상의 동일하거나 감소된 구멍 지름을 통해 필터링됩니다.
(7) 완전성 테스트: 필터/필터 장치의 박테리아 차단 능력과 관련된 비파괴적 물리 테스트.
(8) 무균 연결: 비무균 환경에서 두 개 이상의 독립된 시스템을 연결하고 시스템의 무균성을 파괴하지 않는 연결 방식.
(9) 장벽여과기: 소수성과 친수성여과막을 동시에 함유하여 기체와 액체를 동시에 려과할수 있는 여과기.
(10) 화학 호환성 시험: 필터와 필터링된 매체 간의 불량한 반응과 상호작용 유무 시험.
(11) 일회용 필터링 시스템: 일반적으로 집합 재료 구성 요소를 조립하여 완전한 필터링 시스템을 형성하는 필터링 공정 설비 솔루션으로, 1회 또는 1단계 생산 활동에 사용되며, 1회 사용 후 폐기된다.
(12) 추출물가능: 특수한 조건(예를 들어 유기용제, 특별고온, 이온강도, pH, 접촉시간 등)에서 필터 및 기타 부품재료의 공정매체에서 표면에 접촉하여 추출한 화학물질을 추출할 수 있다.추출물은 공정 매체에서 가능한 잠재적 침출물의 대부분(그러나 전부는 아님)을 나타낼 수 있습니다.
(13) 차조건: 공예 및 제품의 실패를 초래할 확률이 정상공예의 조건 또는 상태, 즉 표준조작규정 범위 내의 공예의 상한선과 하한선보다 높다.그러나 이런 나쁜 조건이 반드시 제품이나 공예의 불합격을 초래하는 것은 아니다.
(14) 침출물: 저장 또는 일반적인 공정 조건에서 접촉 제품 또는 비접촉 제품의 재료에서 약물 제품 또는 공정 유체로 이동하는 화학물질.침출물은 추출물의 하위 집합일 수도 있고, 추출물의 반응이나 분해 후의 산물을 포함할 수도 있다.
(15) 모형용매: 실제 약품성분의 물리, 화학성질과 같거나 비슷한 추출용매.실제 약품의 pH, 적합한 농도의 유기용제와 유기용질은 모두 모형용제 선택의 근거이다.
(16) 기포점: 기체가 충분히 윤습된 다공여과막의 큰 막구멍에서 짜내여 련속 안정되거나 대량의 기체를 형성할 때 필요한 작은 압력.
(17) 확산류 \ \ 전진류: 거품점보다 낮은 기체압력을 가하여 기체분자가 충분히 윤습한 막구멍을 통해 려과막하류의 기체류속으로 확산된다.
(18) 수침입법 테스트: 일정한 압력 하에서 건조한 소수성 여과막의 수윤습에 대한 저항력을 측정하는 것이다.즉 물돌파(물이 눌려 통과함)보다 낮은 압력에서 소량이지만 측정할수 있는 액면의 하강으로 형성된"표관"수류량을 측정한다.
(19) 여러 차례의 연속 생산: 중간에 세척하지 않고 멸균하지 않는 연속 운행 여러 차례의 생산 모델.
(20) 종멸균: 종밀봉을 완료한 제품에 대해 멸균처리를 진행하여 제품중의 미생물의 생존확률 (즉 무균보증수준, SAL) 이 10-6보다 높지 않도록 하는 생산방식이다.일반적으로 습열 멸균 방법을 사용하는 표준 멸균 시간 F0 값은 8 분 이상이어야합니다.유통 증기 처리는 종멸균에 속하지 않는다.
9 참조 규정 및 지침
[1] ≪ 약품생산품질관리규범 ≫ (2010년 개정) 및 부록,
[2] PDA 기술 보고서 No.40, 가스의 살균 여과;
[3] PDA 기술 보고서 No.26 개정 2008, 액체의 살균 여과;
[4] USFDA Guidance for Industry, Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing-Current Good Manufacturing Practice, 2004년
[5] EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products, 2008.