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PerkinElmer Enterprise Management (Shanghai) Co., Ltd
재료 시야 ⑥ 약물 정제의 ATR 영상 분석
날짜:2025-11-08읽기 :3
최근 몇 년간약물 정제 화학 영상 기술날로 광범위한 관심을 받다.기술이 개선되고 응용이 보급됨에 따라 화학영상은 이미 관건적인 품질매개변수정보를 획득하는 효과적인 수단으로 되였으며 이런 매개변수는 기타 기술을 통해 흔히 정확하게 측정하기 어렵다.대형 제약 기업을 제외하고, 복제약 제조업체 내지 감독관리 기구 1은 현재 이미 보편적으로 이 기술이 생산 고장 조사, 생산 규모 향상 및 근본 원인 분석에서의 가치 2를 인정한다.
수많은 이미징 기술 중에서근적외선(NIR) 이미징 기술그 뚜렷한 우세로 가장 많은 주목을 받았고 과정분석기술(PAT) 수단으로서 지속적인 발전잠재력을 보여주었다3.라만 영상과 중적외선 반사 등 기타 화학 영상 기술은 비록 각각 우열을 가지고 있지만,NIR기술 구현, 운영 편의성 및 샘플 적응성더욱 우세하다。
이 기술이 생성한 데이터는 또한 정제 성분의 거시적 근적외선 스펙트럼 분석 경험을 가질 수 있기 때문에 이 분야의 많은 사용자들이 더 쉽게 이해할 수 있다.그러나 기존 기술 (푸리엽 변환, 조정 가능한 필터 또는 고정 필터) 조건에서의 NIR 이미징은 기술적 결함이 아니라 측정 원리 자체에 뿌리를 둔 본질적 한계가 있습니다.
우선
입사광은 시료에서 관통깊이가 비교적 크며 (수십미크론급) 만반사특성은 영상을 실질적으로 모호하게 한다.추산에 따르면 견본의 투과깊이는 적어도 10미크론 (구체적으로 립경, 충전재 등 매개 변수에 의해 결정된다.) 에 달하지만 많은 정제성분은 믹서기에 투입되여 혼합될 때의 립경은 실제로 10미크론보다 작다.따라서 이 성분들이 집합체를 형성하지 않는 한 이 기술은 성분의 특징이 공간에 분포된 이미지를 선명하게 보여주기 어렵다.
특히 NIR 이미징에 관한 기존 문헌에는 아직 10㎛ 이하의 단일 입자 입경 분포가 다뤄지지 않았다.연구 사례는 대부분 작은 입자 집합체나 수십~수백 마이크로미터의 비교적 큰 입자에 초점을 맞추는데, 입자 길이가 10마이크로미터 미만인 입자는 당연히 분포에 존재해야 한다.경지산 마그네슘과 같은 일부 성분의 경우 농도가 높더라도 약 30-40 마이크로미터 이상의 집합체가 형성되지 않으면 이 물질이 상대적으로 작은 입자로 전체 기질에 분포되어 있기 때문에 NIR 영상에 검출되기 어렵다.사실 함량이 1% 이하인 일부 활성성분은 집합체를 형성하지 않으면 전혀 검출될수 없다.
그 다음
이미지에서 측정된 NIR 스펙트럼은 높이 중첩이 있는 경우가 많습니다.거시적 근적외선 스펙트럼 분석에서 NIR 스펙트럼의 구분도는 일반적으로 대응하는 라만 이미징 또는 중적외선 스펙트럼에 미치지 못하며, 이 열세는 거시적 근적외선 스펙트럼 분석보다 낮은 NIR 이미징에서 더욱 두드러진다.이 두 가지 요인은 영상 분석이 스펙트럼 데이터에 대한 화학 계량학 분석에 크게 의존하게 되었다.또한 후속 이미지 분석은 픽셀 통계 기술을 활용해야 하는데, 이는 일반적으로 단일 이미지 픽셀을 화학 범주에 따라 분류해야 하지만, NIR 이미지에서 단일 픽셀이 나타내는 그룹 스펙트럼이 극히 적기 때문에 실제 작업에서 매우 도전적이다.따라서 그레이스케일 픽셀에 "1" 또는 "0" 값을 지정할 때 주관성이 어느 정도 있는 경우가 많기 때문에 NIR 이미지의 전체적인 분석은 더욱 어렵습니다.
다른 기술에 비해 중적외선 스펙트럼 분석 중의 ATR (감쇠 전반사) 스펙트럼 영상 기술은 이 응용 분야에서 현저한 우세를 보이고 있다: 그 공간 해상도는 NIR 영상보다 약 한 단계 향상되었으며, 현재 이미 많은 성분이 가공에 들어갈 때의 단일 입경 계급, 즉 10마이크로미터 미만에 도달했다.ATR 이미징 기술이 5마이크로미터보다 우수한 공간 해상도를 가지고 있다는 것이 확인되었다4; 둘째, NIR에 비해 이미지의 스펙트럼은 더 높은 명암비를 가지고 있으며 다른 성분을 쉽게 구분할 수 있습니다.셋째, 이 기술은 사실상 표면분석기술로서 아래에 서술한 광학배치를 채용할 때 견본의 투과깊이는 약 1~2미크론밖에 안된다.이를 통해 개별 픽셀의 스펙트럼이 상대적으로 더 순수해져 NIR 기술보다 뛰어난 장점을 가진 후속 이미지 분석 작업을 크게 줄일 수 있습니다.하이 스펙트럼 NIR 이미징 분석의 일부 기술은 ATR 이미징 분석에 완전히 적용될 수 있습니다.。
ATR 기술은 다음과 같은 이점도 제공합니다.
•대형 상업용 스펙트럼 라이브러리를 직접 호출하여 정성 감별을 진행할 수 있다;
•NIR 기술이 식별하기 어려운 물질 (예: 일부 무수 무기염) 의 경우 ATR 기술은 높은 명암비 스펙트럼을 생성합니다.
우리는 이미퍼킨 엘머 Spotlight™ 400 현미경 이미징 시스템은 ATR 액세서리를 개발했습니다.，다양한 약물 정제 테스트 완료.본 응용 문헌은 시판 약물 정제의 ATR 영상 측정을 응용하였으며, 앞에서 서술한 많은 기술적 우위를 검증하였다.이 기술은 약물 정제 영상 기술이 중대한 돌파를 이룩했음을 상징한다.아직'맹아'단계지만 향후 약물 정제 및 혼합물 분석에서 중요한 역할을 할 것으로 예상된다.
실험 설계
01 샘플 제조 및 상황 소개
이 글은 옷을 입지 않은 완전한 약물 정제 (처방약 및 비처방약 (OTC 포함) 를 채택하고 정제에 존재하는 것으로 알려진 원료의 샘플을 확보했다.처방약의 성분에는 활성성분, 마이크로셀룰로오스, 인산수소칼슘, 전분과 경지산마그네슘이 포함된다.OTC 제품의 원료는 아스피린, 아세트아미노펜, 카페인, 그리고 다양한 유기 및 무기 보조재료이다.이 예에서 정제 두께는 2-3mm이며 측면은 수직이고 표면은 평평합니다.
ATR 액세서리는 게르마늄 결정 (그림 1) 을 사용하여 정제 표면에 밀착합니다.이 액세서리의 디자인 특징은 가시광선 현미경 카메라를 통해 샘플 대상 영역 (ROI) 을 포지셔닝할 수 있으며, 샘플을 이동하지 않고도 ATR 샘플링 표면이 ROI를 정확하게 커버할 수 있다는 것이다.크리스털 밀착 끝은 다양한 크기의 사각형 또는 직사각형 이미징 영역을 정의하는 원형 샘플링 영역을 형성합니다.1.56 마이크로미터의 이미지 픽셀 크기로 계산하면 500 × 500 마이크로미터 영역에 102000 개 이상의 개별 스펙트럼 데이터가 포함됩니다.
그림 1. ATR 샘플링 구성
가장 포괄적인 이미지 분석을 위해서는 정제 원료의 ATR 스펙트럼을 참조로 얻을 수 있습니다.최상의 시나리오는 표준 참조 라이브러리에서 추출하는 대신 ATR 이미징 시스템을 사용하여 스펙트럼을 직접 측정하는 것입니다. 후자의 시나리오도 사용할 수 있지만 이미지 분석 품질이 저하될 수 있습니다.이 글은 적외선 스펙트럼 분석에 자주 사용되는 표준 브롬화 칼륨 (KBr) 마이크로 압편 부속품을 채택하여 편제의 각 원료에 간이 마이크로 필름을 제조하였다.표준 마이크로 프레스(2mm 몰드) 액세서리를 사용할 때 손에 압력을 쥐면 ATR 데이터 수집에 적합한 마이크로 필름을 제조할 수 있다.압축하여 성형한 후, 압편을 ATR 부속품으로 옮겨 순수 성분에 대해 50 × 50 마이크로미터의 작은 영역 영상 측정을 한다.이러한 이미지를 기반으로 소프트웨어를 사용하여 개별 참조 스펙트럼을 계산합니다.각 성분에 대한 참조 이미지 수집은 몇 분밖에 걸리지 않으며 일반적으로 한 번만 수행할 수 있습니다.
02 이미징
ATR 이미징 액세서리를 사용한 표준 Spotlight™ 이미지 수집을 위한 400 현미경 영상 시스템。이 시스템은 MCT 어레이 탐지기와 모바일 샘플링/ATR 액세서리의 협동 작업을 통해 이미지를 생성한다.ATR 결정은 시료 표면에 고정되어 시료와 상대적으로 정지되어 있습니다. - 시료와 ATR 결정은 하나의 전체로서 검출기에 비해 이동합니다.이미지 픽셀 크기는 1.56×1.56㎛(6.25×6.25㎛ 옵션), 스펙트럼 해상도는 16cm-1이다.이 문서에서 수집한 실제 이미지 크기 범위는 100 × 100 마이크로미터에서 400 × 400 마이크로미터이며 총 수집 시간은 1 분에서 약 40 분 사이입니다.
이미지 데이터 처리는 스펙트럼 미분화, 귀일화, 주성분 분석 등의 절차를 포함하며 최소 2 곱하기 전체 스펙트럼 곡선 의합을 진행한다.다른 5에서는 향상된 그래픽 이미지 및 통계 분석을 수행했습니다.
결과 및 토론
접촉식 기술로서 샘플은 결정 표면에 닿으면 오염되기 때문에 매번 영상을 만들기 전에 결정을 청결해야 한다.그러나 정제 입자가 강한 접착성을 가지고 있지 않는 한 청결 과정은 상대적으로 빠르다.
접촉식 기술로서 샘플은 결정 표면에 닿으면 오염되기 때문에 매번 영상을 만들기 전에 결정을 청결해야 한다.그러나 정제 입자가 강한 접착성을 가지고 있지 않는 한 청결 과정은 상대적으로 빠르다.
그림 2a는 정제 표면의 가시광선 현미경 이미지를 보여준다.일부 입자 구조는 식별할 수 있지만 가시광선 이미지만으로는 각 조립 입자를 효과적으로 구분할 수 없다.
그림 2b는 전분 성분의 분포 상황을 뚜렷하게 보여준다.이 섹션에서 설명하는 다중 처리 단계를 통해 ATR 이미징 데이터에 대한 이미지를 얻을 수 있습니다.
비슷한 방법으로 각 성분의 분포 패턴을 유도하여 합성 이미지를 구축할 수 있습니다.이 문서에서는 세 가지 주요 그룹으로 구성된 이미지를 하나의 개별 RGB (빨간색/녹색/파란색) 3채널 합성 이미지 (그림 2c) 로 병합하는데, 이러한 표현 방식은 이러한 제품의 NIR 이미지에서 비교적 자주 사용된다.이 테스트의 차이점은 NIR 이미징에 비해 공간 해상도가 현저하게 향상되고 이미지의 공간 명암비가 더 높기 때문에 상대적으로 짧은 측정 시간 내에 더 선명하고 상세한 정제 표면 이미지를 얻을 수 있으며 현재 NIR 이미징 기술이 감지할 수 없는 미시적 영역을 찾을 수 있다는 것이다.
그림 2.3개 주요 성분의 정제 표면 가시광선 이미지 (a), 미분 처리 후의 단일 그룹 배당 외 이미지 (b) 및 합성 이미지 (c) (큰 그림 보기 클릭)
01 원료 스펙트럼
그림 3은 정제 원료의 ATR 스펙트럼과 그에 대응하는 1 단계 미분 처리 스펙트럼을 보여줍니다.. ATR 영상을 통해 볼 수 있듯이 결정 소자 전체 표면의 조명장은 완전히 평탄하지 않다. 이것은 주로 전체 결정 영역에서 측정된 스펙트럼에 부드러운 기선 오프셋 현상이 있음을 나타낸다.1 단계 또는 2 단계 미분을 사용하여 이 문제를 쉽게 해결할 수 있습니다.지적해야 할것은 근적외선영상보다 이 방법의 원료스펙트럼특징이 더욱 뚜렷하여 영상분석에서 더욱 간단한 단변수방법을 채용하는데 더욱 큰 가능성을 제공해주었다는것이다.테스트 과정에서 알약에서 발생하지 않을 흔한 원료인 폴리에틸렌 피프로닐을 테스트 샘플로 첨가해 후속 데이터 처리의 유효성을 검증했다.
그림3. 원료성분 (큰 그림을 보려면 클릭)
02 정제 성분의 존재 상황을 검측하다.
첫 번째 단계는 이미지 스펙트럼에 원료의 스펙트럼 특징이 존재하는지 확인하는 것이다.이 단계는 소프트웨어의 "Target" 기능을 통해 수행됩니다.먼저 이미지 스펙트럼을 사전 처리 (1 단계 미분 처리, 이산화탄소 흡수 영역 삭제) 한 다음 주성분 분석 (PCA) 을 통해 주요 독립 스펙트럼 기여를 추출합니다.그 후 원료 또는"목표"스펙트럼과 PCA 주성분의 선형 조합을 의합하여 의합의 긴밀도는 이미지 스펙트럼에 목표 스펙트럼이 존재하는지 여부를 판단할 수 있다.그림 4 는 알약 5 가지 성분 의 검사 결과 를 보여 준다。다섯 가지 성분의의합 품질이 모두 뛰어나다，폴리아세톤은 의합 품질이 떨어집니다, 이 방법을 강력하게 검증한신뢰성。
그림4. 검측 원료의 존재 상황
03 정제 내의 각 성분의 분포를 평가하다
이미지 스펙트럼에 대상 스펙트럼이 있는지 확인한 후 다음 단계는 이미지의 각 픽셀 점의 성분 상대 풍도를 추산하여 각 그룹의 분포도를 생성하는 것입니다.여러 가지 방법이 있지만, 이러한 5조분 체계 (조분 간에 화학반응이 없고 순수한 원료 스펙트럼을 얻을 수 있다고 가정함) 를 대상으로 간단한 전체 스펙트럼 곡선 의합 방법이 효과가 좋다는 것을 연구 발견했다.상술한 주성분분석을 통해 잔류영상을 검사하고 기타 화학조분이 존재하는가를 검사한후 매개 화소의 스펙트럼을 원료스펙트럼의 선형조합으로 모델링하기만 하면 된다.이 기술은 대상 스펙트럼 간에 강한 교차 관련성 (즉, 여러 대상 스펙트럼에 여러 개의 공통 특성 피크가 있음) 이 있으면 신뢰성이 떨어진다는 점에 유의해야 합니다.이 예에서 마이크로셀룰로오스와 전분 스펙트럼은 비록 일정한 관련성이 뚜렷하게 존재하지만 그 차이도는 여전히 량호한 최소 2승곡선의 의합조건을 보장하기에 충분하다.그림 5는 다섯 가지 성분의 스펙트럼 곡선 의합 결과를 보여 준다각 이미지의 픽셀 강도는 이미지 스펙트럼에서 대상 스펙트럼의 상대적인 풍도를 직관적으로 반영합니다.
그림 5a. 마이크로셀룰로오스의 최소 2 곱하기 이미지
그림 5b. 전분의 분포도
그림 5c. 인산칼슘의 분포도
그림 5d. 경지산 마그네슘의 분포도
그림 5e. 활성 성분(<1%)의 분포도
대부분의 경우 파생 이미지의 핫스폿 영역은 순수 성분 스펙트럼과 비슷한 특징을 나타내고 입자 가장자리의 픽셀은 예상된 혼합 스펙트럼 특징을 나타냅니다.그림에서 전형적인 핫스팟 스펙트럼과 대응하는 원료 스펙트럼을 보여주었다。
이러한 이미지는 다음과 같은 세 가지 주요 특징을 나타냅니다.
1 스펙트럼 명암비와 이미지 선명도는 대부분의 NIR 이미징 기술로 생성된 이미지를 훨씬 능가합니다.이미지 히스토그램 분포를 그리면 이를 쉽게 확인할 수 있습니다.
2 성분별 열점 영역(입자)은 모양 차이가 있을 뿐 아니라 원료 입자와 비슷한 형태를 보이기 시작했다.예를 들어, 그림 6a는 전분 입자가 다른 많은 성분과 달리 고도의 구형을 가진 전분 입자가 전자현미경 (SEM) 이미지를 스캔하는 것을 보여줍니다.해당 ATR 파생 이미지 (그림 6b) 에서 입자는 비슷한 모양을 나타냅니다.마찬가지로 경지산 마그네슘과 마이크로셀룰로오스 영역의 불규칙한 모양도 원료 SEM 이미지와 고도로 일치한다.이 발견은 NIR에 비해 이미지 충실도가 개선된 덕분에 공간 분포와 제품 품질 속성의 연관성을 이해하는 데 추가적인 중요한 근거를 제공합니다.
그림 6.ATR 입자 이미지 모양 - SEM과 비교
3 이 기술은 10마이크로미터 이하의 단일 입자를 분별할 수 있다.그림 7은 활성 성분 계산 분포도의 확대 영역을 보여주며, 이 성분은 정제에서 알려진 농도가 1% (중량으로 계산) 미만이며, 그 중 직경 6-7 마이크로미터의 핫스팟을 볼 수 있다.핫스팟의 스펙트럼은 많은 픽셀 점이 활성 성분의 순수 스펙트럼을 거의 완전히 나타낸다는 것을 보여준다.특히 독립 해상도 연구 6는 이 기술이 약 1700cm-1파수 부근의 공간 해상도가 3~4마이크로미터급에 달할 것으로 추정되며, 단일 입자 스펙트럼의 선명도 역시 매우 뛰어나다.
그림 7a. 활성 성분(<1%)의 분포도
그림 7b.<10㎛의 활성 성분 입자
두 번째 예는 그림 8을 참조하며 소립자 지름의 해상도를 보여줍니다.이 예제에서는 OTC 가용성 진통제에 대한 이미지 분석을 수행했습니다.NIR 이미징 기술은 이러한 제품을 프레젠테이션 샘플로 사용하여 분석 역량을 입증하는 경우가 많습니다.. 그 주성분인 아스피린, 아세트아미노펜, 카페인 - 수십에서 수백 마이크로미터의 입경으로 큰 지역 형태로 분포한다.그러나 이 예는 상술한 주요 성분의 이미지를 나타냈을 뿐만 아니라 다음과 같은 특징을 가진 보조재료도 성공적으로 나타냈다: (a) 함량이 낮다;(b) 더 중요한 것은 분포 영역의 크기가 10 마이크로미터 미만이라는 것입니다.많은 부형제와 원료약 (API) 의 초기 입경은 10마이크로미터 미만이지만, NIR 이미징 기술은 이 척도의 단일 입자를 감지하기 어려우며, 이 입자들이 형성하는 더 큰 크기의 집결물만 감지할 수 있다.그림에는 주요 성분뿐만 아니라 아스피린/카페인/아세트아미노펜 분포에 포함된 NIR에서 검출되지 않는 단일 인산칼슘 입자도 나와 있다.
그림 8a. 진통제 – 전체 구조 - 아스피린
그림 8b. 아세트아미노펜 분포 중첩
그림 8c. 마이크로셀룰로오스 분포 중첩
그림 8d. 미량 성분-탄산칼슘 제시
그림 8e. 탄산칼슘 이미지의 분해 뷰
그림 8f. 아스피린 영역 내의 탄산칼슘
04 정제 성분 분포의 표징
그림 9에서 볼 수 있는 고품질 단일 성분 분포도사람의 눈은 알약의 다른 성분 간의 뚜렷한 차이를 관찰할 수 있다.그러나 더 빠르고 객관적인 표징을 하려면 서로 다른 이미지 표현 방식을 사용해야 한다.한 가지 방법은이미지의 강도 히스토그램 표현. 일반적으로 지정한 이미지의 경우 픽셀 수를 기준으로 해당 픽셀 밝기를 그리며 결과 히스토그램을 분석하여 패치의 주요 공정 매개변수와 관련된 유용한 정보를 얻을 수 있습니다.고해상도 ATR 이미지의 경우 이러한 방식으로 성분 분포도를 그릴 때 생성되는 히스토그램은 일반적으로 두 가지 다른 패턴을 나타내며 각각 대응합니다.목표 과립군화잉여 과립(그림 9a 참조).그러나 이 두 직사각형 영역 사이의 경계선이 항상 명확하게 구분되는 것은 아닙니다.회색조 이미지이므로 [순수] 입자 픽셀과 [순수] 배경 픽셀 사이의 픽셀이 많이 존재합니다.픽셀 수를 계산할 때 이러한 픽셀은 전경 픽셀이나 배경 픽셀로 분류되어야 합니다. 즉, 임계값보다 높은 픽셀은 대상 입자에 속하고, 임계값보다 낮은 픽셀은 배경 픽셀에 속합니다.
그림 9a. 개별 성분 분포 히스토그램 (큰 그림을 보려면 클릭)
임계값은 수학 알고리즘 (예: "최대 엔트로피 법") 또는 주관적 인 경험에 따라 판정 될 수 있습니다.ATR 이미지 분석의 경우, 원료 입경, 반복 임계값 조정 및 기본 픽셀 스펙트럼의 검사 결과와 같은 정보를 결합하여 강도 임계값을 결정하는 것이 매우 유용하다는 것을 발견했습니다.
그림 9b는 임계값 설정 프로세스를 보여줍니다.：그림은 가장 강도가 높은 이미지 픽셀을 유지하기 위해 강도 임계값을 두 수준으로 설정한 그룹 분포의 회색조 계산 이미지를 보여 줍니다.올바른 이미지는 무엇입니까?이 문제에 대한 상세한 토론은 이 글의 범위를 벗어났지만 이 임계값의 설정은 이런 이미지에서 정확한 정량정보를 획득하는 관건이므로 반드시 극히 신중하게 처리해야 한다.그러나 명확하게 식별할 수 있는 입자 분포를 계산할 때 얻은 일부 통계 결과 (예를 들어 평균 입경, 분포 모양, 최근 이웃 정보 등) 는 제품 품질 속성과 관련이 있다.
그림 9b. A-B 임계값을 설정하여 2치 이미지를 생성합니다(큰 그림을 보려면 클릭).
그림 9c는 "합격" 과 "불합격" 으로 표시된 두 제품 중 특정 성분의 계산 성분 분포 대비。합격 차수와 불합격 차수 중 서로 다른 샘플의 다섯 개의 이미지를 각각 수집했다.한 성분을 제외하고 합격과 불합격 로트 중의 기타 모든 성분의 평균 입경 계산 결과는 모두 일치한다.이 특수 성분의 경우 모든 이미지에 불합격 로트의 평균 입경이 합격 로트의 약 2배로 표시됩니다.이런 정보는 생산 공정 문제를 식별하는 데 매우 높은 가치를 가진다.
그림 9c. 일부 지표는 품질 매개 변수와 연관될 수 있습니다 (큰 그림을 보려면 클릭).
결론
ATR 화학 이미징 기술어떤 종류의 약물 정제 화학 영상의기술 수준.이 기술은 NIR 화학 이미징에 비해 구현 가능한 이미지 공간 해상도를 크게 향상시켜 얻을 수 있습니다.보다 선명하고 일반적으로 이해하기 쉬운 이미지. 이 기술은 중적외선 스펙트럼 분석에서 직접 만반사 영상의 주요 한계, 즉 이미지에서 높은 신호 감쇠와 통제되지 않는 거울면 반사 방해의 문제를 극복했다.동시에해결라만 이미징의 여러 결함,샘플 과열, 잠재적 형광 간섭, 공간 해상도 제한(라만 이미징 하드웨어 구성에 따라 다름) 및이미지 수집 시간이 상대적으로 길다。
참고 문헌
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5. Rasband, W.S., ImageJ, 건강의 미국 국립 연구소, Bethesda, 메릴랜드, 미국, 1997-2006.
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