마이크로나노 혼현액 제조 중 하향식과 하향식 방법의 비교 연구

1. 소개

이 글은 마이크로사류균질기 응용전문에 소속되여있으며 전문은 도합 6500자로서 열독하는데 약 20분이 걸린다.

요약

이 글은 체계적으로 비교하였다.상향식 (미사류 균질법) 및 상향식 (초음파 침전법)두 기술은 부프로펜 마이크로나노 혼현체의 공정 특성과 안정성을 제조하고 SLS, PVP, Pluronic 시리즈, Tween 80 및 모델별 HPMC를 포함한 다양한 안정제의 성능 차이를 평가했다.연구에 따르면 두 가지 방법은 초기 입경과 단기 안정성 면에서 유사하며, 그 중 HPMC류 안정제는 입경을 줄이고 안정성을 유지하는 데 효과가 우수하다;미사류법의 입경은 안정제에서의 약물의 용해도와 밀접한 관계가 있으며 침전법칙은 안정제의 HLB 값에 더욱 의존한다.용해도는 저장 과정에서 오스트왈드의 숙화 현상과 입자의 성장에 영향을 주는 핵심 요소로 밝혀졌다.이 연구는 서로 다른 공정 경로에서 안정제의 합리적인 선택에 이론적 근거를 제공했다.

키워드

미사류 균질;침전나노 혼현액;안정제;용해도;친수 친유 균형

2. 전체 프레임

3. 인용문

최근 몇 년 동안 높은 통량 선별과 조합 화학 등 기술의 급속한 발전은 대량의 고지방 용성, 낮은 수용성의 후보 약물을 탄생시켰으며, 그 경구 생물 이용도가 낮은 것이 제제 개발의 주요 병목 현상이 되었다.나노혼현액은 약물의 표면적보다 용해속도를 현저하게 높임으로써 난용성약물의 배달효률을 개선하는데 효과적인 책략을 제공하였다.본 연구는 브로핀을 모델 약물로 하여 상향식 (미사류 균질법) 과 상향식 (초음파 침전법) 두 가지 나노 혼현액 제조 방법의 우열을 체계적으로 비교하고 서로 다른 안정제가 입자 특성, 안정성 및 오스트왈드 숙성 현상에 대한 영향을 중점적으로 고찰하여 나노 제제 공정의 최적화와 안정제 이성 설계에 이론적 근거와 실천 지도를 제공하였다.

4. 기본 절차

5. 데이터 표징

6. 결과와 토론

초음파 침전법(아래로부터)

초음파 침전 법제로 준비된 부프로펜 혼현액은 주로 바늘 모양의 입자를 형성하기 때문에 강도 가중 입경 분포로 표징해야 한다.그 결과 소수의 HPMC 샘플을 제외한 대부분의 안정제가 제조한 입자의 평균 입경이 1μm(엄밀히 말하면 나노 범위를 벗어난 것)보다 큰 것으로 나타났다.

이 중 HPMC K3는 최소 평균 입경 702 ± 106nm를 획득하는 등 가장 뛰어난 성과를 보였고, 폴로샴 F-68은 평균 입경이 1282 ± 51nm로 가장 나빴다.

분포분석에 따르면 HPMC류 안정제만이 뚜렷한 비율 (25%) 의 입자를 500nm 이하로 안정시킬수 있으며 모든 안정제의 X50값은 모두 1μm 미만이고 X99값은 5μm 미만으로서 이 방법은 비록 마이크로메터급 혼합현액을 제조할수 있지만 진정한 나노급에 도달하는데는 여전히 도전성이 있으며 그중 HPMC류 안정제는 우수한 나노화효과와 안정능력을 보여주고있다.

미사류균질법(상향식)

미사류균질법제에 의해 준비된 부프로펜혼현액을 채용하여 불규칙한 립자를 형성하였는데 그 전반 나노화효과는 초음파침전법보다 우월하고 평균립경이 더욱 작다.하이드록시프로메틸셀룰로오스(HPMC)계 안정제가 가장 잘 나타나 입경을 1μm 이하로 낮추는 데 성공했고 모든 HPMC 제제의 X25 수치가 500nm 미만이었다. 특히 십이탄기황산나트륨(SLS), 토온 80(Tween 80), 폴로샴 F-127(Pluronic F-127)로 제조된 부유액에 입경 이상 숙성 약물이 발생할 수 있음을 시사해 오스발트 융해액과 밀접한 관련이 있다.그 결과 미세사류법은 나노화를 효과적으로 실현할 수 있지만 안정제의 선택은 입자가 자라지 않도록 약물 용해도에 미치는 영향을 고려해야 하며 HPMC는 두 가지 방법 모두 우수하고 안정적인 성능을 보여준다.

Zeta 전위

두 가지 방법으로 제조된 이부프로펜 혼현액은 비슷한 제타 전위 특징을 가지고 있으며, 입자 표면 전하 특성은 주로 제조 공정이 아닌 안정제 유형의 영향을 받는다는 것을 나타낸다.십이탄기황산나트륨 (SLS) 은 이온형 안정제로서 입자 표면에 강한 음전하 (-60.70~65.00mV) 를 띠게 하며 주로 정전기 안정 메커니즘을 통해 역할을 발휘한다.반면 폴리에틸렌 피프로닐 (PVP), 폴로샴, 토온 80, 하이드록시프로판 섬유소 (HPMC) 등 비이온형 안정제는 공간 안정 메커니즘을 통해 작용하며 제타 전위 범위가 좁다 (-25mV~+2mV).특히 HPMC류 안정제는 부프로펜 입자 자체의 음전하 (Zeta 전위가 0에 가깝다) 를 효과적으로 은폐하여 가장 완전하고 긴밀한 흡착층을 형성한다는 것을 증명하는데, 이는 안정성 연구에서 보여준 최고의 성능과 직결된다.

안정제 효과

하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 는 두 가지 제조 방법에서 모두 우수한 안정 효과를 나타내는데, 그 분자 중의 메틸산소기 소수기단은 이부프로펜 입자 표면과의 소수 상호작용을 통해 강력한 흡착을 실현하고, 친수 사슬 구간은 물상으로 확장되어 공간 안정 작용을 제공한다.연구에 따르면 안정제 선택 준칙은 제조 방법에 따라 다르다: 초음파 침전법에서 안정제 효과는 그 친수 친유 균형치 (HLB) 와 상관관계가 있다 (낮은 HLB 값이 더 유리하다), 미사류 균질법에서 안정제 효과는 약물의 용해도와 밀접한 관련이 있다 (용해도가 낮을수록 효과가 좋다).표면에너지, 접촉각 등 매개변수는 안정효과와 명확한 관련성이 없지만 제타전위결과는 HPMC가 가장 완전한 표면피복층을 형성할수 있다는것을 보여주는데 이는 그 안정성능과 직접 관련된다.이 연구는 서로 다른 제조 방법에서 안정제의 이성적 선택에 중요한 근거를 제공했다.

안정제 특성이 부프로펜 마이크로미터/나노 혼현액 형성에 미치는 영향을 확인하기 위해 계면 장력, 접촉각, 부프로펜 용해도, 표면 에너지 및 친수 친유 균형치 (HLB) 에 미치는 영향과 같은 다양한 안정제 성질을 고려했습니다.약물의 표면에너지를 각종 안정제의 표면에너지와 련관시켜 나노혼현액안정제의 선택을 도와주려고 시도하였다.그러나 표면이 나노 혼현액을 형성하는 능력과 관련성이 관찰되지 않았다.따라서 이러한 성질에서 얻은 입경 데이터와 비교하기 위해 다양한 안정제의 HLB 값과 이부프로펜 용해도에 미치는 영향만 더 고려했습니다.

표에는 연구에 사용된 다양한 비이온 안정제의 HLB 값이 나열되어 있습니다.HLB 시스템이 이온 계면 활성제의 기능을 결정하지 않기 때문에 SLS를 비교할 수 없습니다.HLB는 안정제 분자의 친수성과 친지성의 양이다.HLB 수치가 낮을수록 안정제 친지성이 강하고 그 반대도 마찬가지다.친지성(소수성) 분자는 소수성 부프로펜 입자와 상호작용하는 더 높은 확률을 보여 더 작은 입경을 실현해야 한다.하향식 방법으로 제조된 혼현액을 사용한 상황에서 입경과 비이온 안정제 HLB 사이의 상관관계를 얻었다 (그림 4a).그러나 미사류 균질 법제를 사용하여 준비된 혼현액에 대해서는 이러한 관련성을 얻지 못했다 (그림 4b)

서로 다른 가공 조건에서 안정제 행동의 차이는 입자가 상불상용성을 통해 용액에서 형성되기 때문에 침전 기술의 어떤 면에서 유액 형성 (HLB 시스템은 주로 이를 위해 개발됨) 과 성질이 유사하다는 것을 통해 설명할 수 있다.그러나 HLB 값이 미세 사류 균질 법제를 통해 준비된 나노 혼현액에서 주도적인 역할을 할 가능성은 거의 없다.미사류균질법으로 얻은 입경은 각종 안정제 용액에서 부프로펜의 용해도(25 °C)와 관련이 있는 것으로 보인다(그림 5와 6).이부프로펜 고유 수용성(0.049mg/ml)에 가장 작은 영향을 미치는 안정제(PVP K-30, Pluronic F-68 및 HPMCs)는 낮은 평균 입경을 초래해 이부프로펜 용해도를 현저하게 증가시키는 안정제(SLS, Tween 80, Pluronic F-127)와 비교된다.

저장 안정성

저장 안정성 연구에 따르면 하이드록시프로메틸셀룰로오스(HPMC) 기반 제제는 4 °C와 25 °C 조건에서 모두 7일 동안 입경을 안정시킬 수 있으며, 기타 안정제로 제조된 혼현액은 모두 정도에 따라 입경이 증가한다.십이알킬황산나트륨 (SLS), 토온 80, 팔로샴 F-127은 브로핀 용해도를 현저하게 높였기 때문에 그 입경 증가는 주로 오스트발트 숙성 메커니즘에서 비롯되었다;반면 폴리에틸렌 피프로닐 (PVP K-30) 과 폴로샴 F-68은 표면 덮개가 완전하지 않아 입자가 모였다.연구에 따르면 고온 (25 ° C) 은 불안정 과정을 현저하게 가속화하고 HPMC는 낮은 증용 효과와 우수한 공간 안정 작용을 동시에 갖추고 있기 때문에 최적의 저장 안정성을 나타낸다.이 결과는 오스트왈드의 숙성을 억제하고 완전한 표면 커버를 실현하는 것이 나노 혼현액의 안정을 확보하는 핵심 요소라는 것을 증명한다.

6. 결론

• 하향식과 하향식 두 과정 모두 단기적인 안정성과 비교할 수 있는 비슷한 초기 제제를 제공한다.

• 안정제 HLB 값은 주로 유화 기술의 변형이기 때문에 하향식 (초음파 침전) 과정의 안정제 선택을 도울 수 있습니다.

• 상향식 (미사류 균질) 과정에서 안정제 용액에서 약물의 용해도가 주도적인 역할을 한다.

• 두 가지 가공 방법으로 만든 제제에 대해 안정제 용액에서의 약물의 용해도와 저장 기간에 관찰된 입경 안정성 사이에 관계가 있다.이는 오스트왈드 숙성이 나노 혼현액 안정성에서 중요한 역할을 한다는 것을 의미한다.따라서 나노 혼합액을 제조할 때는 약물 용해도에 미치는 영향이 가장 적거나 무시할 수 있는 안정제만 사용해야 한다.

• HPMC를 사용한 공간 안정화 작용은 7일 동안 이부프로펜 마이크로미터/나노 혼현액을 안정화하기에 충분하기 때문에 제제를 추가로 가공할 수 있는 충분한 준비 시간을 제공할 수 있다.

• 데이터는 HPMC 분자와 부프로펜 표면이 잘 상호 작용하고 최적의 표면 커버리지를 초래한다는 것을 보여줍니다.이것은 안정성 연구에서 우수한 성능을 발휘하는 주요 원인일 수 있습니다.그러나 HPMC와 이부프로펜 간의 구체적인 상호작용을 더 연구하여 이 가설을 확인해야 한다.

참고 문헌

[1] 버마 S, 고칼레 R, 버게스 D J.Micro/nanosuspensions[J]의 준비를 위한 상단에서 아래로 및 아래로 접근법의 비교 연구.Int J Pharm, 2009, 380 (1-2): 216-222.DOI: 10.1016/j.ijpharm.2009.07.005.

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