기류 분쇄 및 미사류 응용 주제 & 건식 및 습식 상향식 연마 제조 마이크로 크리스털 혼현액의 비교 연구

1. 소개

이 글은 기류분쇄기, 미사류균질기 응용전문에 소속되여있으며 전문은 도합 15600자로서 열독하는데 약 60분이 걸린다.

요약

상향식 분쇄법은 확장성 및 상향식에 비해 상업화 실시가 용이하기 때문에 제약업계에서 원료약 (API) 에 대한 미분화에 널리 응용되고 있다.본 연구는 비교하였다공기 흐름 분쇄 (건식 분쇄) 및 미사류 기술 (습식 분쇄)인돌메신과 나프탈렌 보생을 분쇄하는 데 응용하다.실험설계(DoE) 방법으로 실험방안을 구축하고 API 입자의 평균 입도에 영향을 주는 관건적인 매개변수를 확정하였다.연구 목표는 두 가지 기술을 통해 동일한 API, 부재료 조합, 농도와 입도를 가진 혼현액을 제조하고 얻은 혼현액의 입도 안정성, 고체 형태와 형태를 연구했다.두 기술 모두 입도가 1~10μm 범위이며 API의 안정적인 고체 형태를 위한 혼현액을 성공적으로 제조했다.본 연구는 과립을 목표 입도까지 분쇄하는 관건적인 매개 변수와 마이크로 결정을 생산하는 방안을 확립하고 두 방법 간의 차이를 중점적으로 부각시켰다.

키워드:

활성 약물 성분, 기류 분쇄, 미세 사류 기술, 마이크로 결정 혼현액, 안정성, 실험 설계

2. 전체 프레임

이 기사의 전체적인 구성은 다음과 같습니다.

3. 인용문

본 연구는 체계적인 비교를 목적으로 합니다.건식 (기류 분쇄) 과 습식 (미사류)두 가지 상향식 기술은 난용성 약물 (인돌메신과 나프탈렌보생) 미립자 부유액을 제조하는 데 종합적인 효능을 가지고 있다.

실험설계 (DoE) 방법을 채택하여 연구는 서로 다른 분쇄 메커니즘 (건식은 충돌과 절단력을 위주로 하고, 습법은 빈혈 효과를 중첩한다) 이 API 입자의 핵심 질량 속성에 미치는 영향을 깊이 탐구할 것이며, ① 입도 분포 (PSD) 의 제어 정밀도와 안정성을 포함한다;② 다결정형 전환 위험과 고체 형태의 안정성;③ 입자 형태 특징의 변화;④ 장기 저장 중의 물리적 안정성 차이.연구 결과는 제약 산업에서 제품 목표 특성 (예를 들어 부유액 주사의 재분산성, 경구용 제제의 용출도) 에 기초하여 과학적으로 미립자화 기술을 선택하는 데 핵심 데이터를 지원하는 동시에 난용성 약물의 미립자화에 대한 표준화 공정 개발 경로를 구축할 것이다.

4. 기본 절차

기류 분쇄 기술을 사용하여 마이크로 결정 혼현액을 생산하다.

분쇄 설비

장비: 원반 공기 분쇄기를 사용하여 연마 가스로 질소 (N₂) 를 사용합니다.

분쇄 매개변수

정밀 공급기를 통해 API 재료의 공급 속도(MFR, 0.5-20 g/min)를 제어하고, 가스 유량(GFR, 2.2-9.2 m³/h)을 조절하여 연마 압력을 제어한다.입자는 노즐을 통해 가속되고 연마 챔버 내에서 충돌하여 파쇄되며 결국 포켓 필터에 의해 수집됩니다.

조제 방법

방법: 공기 흐름을 분쇄하여 얻은 API 건분을 안정제(10 mg/ml Poloxamer 407 및 20 mg/ml Tween 20)가 함유된 수용액에 점진적으로 첨가한다.

분산 공정: 먼저 자력 교반 (1000rpm, 1시간) 으로 초보적인 윤습과 분산을 진행하고, 다시 높은 절단 분산 균질기 (3000rpm, 2분) 를 사용하여 강력하게 분산하여 존재할 수 있는 폴리머를 깨뜨려 최종적으로 API 농도가 200mg/ml인 균일한 부유액을 형성한다.

샘플 저장

조제된 부유액을 유리 작은 병에 나누어 담아 밀봉한 후 후속 안정성 연구에 사용한다.

마이크로스피어 기술을 사용하여 마이크로스피어 혼현액을 생산하다.

사전 처리

먼저 원료인 API 분말(인돌메신 또는 나프탈렌)을 안정제(10mg/ml Poloxamer 407과 20mg/ml Tween 20)가 함유된 수용액에 분산하고, API 농도는 200mg/ml이다.

분산 과정은 기류 분쇄법 배액 단계와 일치한다: 먼저 자력 교반 (1000rpm, 1h), 다시 높이 절단 분산 (3000rpm, 2min) 하여 초기 부유액이 균일하게 큰 단합체가 없도록 한다.

미사류 균질 설비

장치: 마이크로 송수신기 높이

균질 매개변수

평균 압력: 최대 압력 30000psi(약 2000bar)

대화형 캐비티: 최소 채널 지름 87 μm의 Z캐비티

온도 제어: 물/얼음 목욕을 사용하여 재료를 냉각하고 입구 온도(10-20 °C) 및 출구 온도(5-15 °C)를 엄격히 제어하여 압력으로 인한 고열이 API 안정성에 미치는 영향을 제거합니다.

샘플 저장

조제된 부유액을 유리 작은 병에 나누어 담아 밀봉한 후 후속 안정성 연구에 사용한다.

과립 표징

5. 결과와 토론

기류 분쇄

세분화 제어 성공: DoE 방법을 통해 인돌메신과 나프탈렌의 입도를 목표 범위(1-10μm)로 줄이는 데 성공했다.

실험 매개변수 범위: 재료 공급 속도(MFR)는 0.5-20 g/min, 가스 유량(GFR)은 2.2-9.2 m³/h입니다.

주요 프로세스 매개변수: 통계 분석에 따르면 GFR (마이너스 관련) 과 MFR (플러스 관련) 은 중치 입경 (dv50) 에 현저한 선형 영향을 미치며 양자의 상호 작용도 매우 중요하다.API 종류 자체의 영향은 통계적으로 현저하지 않다.

에너지와 입도의 관계: 낮은 MFR(0.5g/min)과 높은 GFR(9.2m³/h)의 조합(즉, 고비 에너지 입력)에서 가장 미세한 입자(예: 실험 1, 6, 18)를 얻었습니다.반대로, 높은 MFR 및 낮은 GFR (낮은 비율 에너지) 은 실험 3, 11, 14와 같이 충분히 연마되지 않습니다.

형태와 고체 형태: SEM은 연마 후 입자 형태가 불규칙해졌다는 것을 보여주지만, DSC와 XRPD는 원료에 비해 높은 에너지 입력에서도 무정형화 또는 다결정 변환이 발생하지 않았음을 확인하여 API의 안정적인 결정형을 유지하는 데 성공했다.

미사류 기술

고효율 입도 감소: 고정 최고 압력 (30000 psi) 에서 5 개의 순환 수 (RN=5) 만으로 두 API의 부유액 입도를 목표 범위 (1-10 μm) 로 줄일 수 있습니다.

공정은 단순하지만 제한됨: 기류 분쇄가 여러 매개변수를 최적화해야 하는 것에 비해 미세 사류 기술은 주로 RN을 조절하여 입도를 제어하며 과정이 더 간단하다.그러나 재료의 입도에 대한 엄격한 요구로 인돌메신 원료는 먼저 기류 분쇄를 거쳐 미리 처리해야 했다.

고체 상태 안정: 공기 흐름 분쇄와 마찬가지로 마이크로 사류 기술도 API의 다결정 변환을 유발하지 않습니다.

안정성 연구

핵심 발견: 안정성 차이가 현저하다

연구 결과, 생산 기술은 부유액의 물리적 안정성에 영향을 주는 핵심 요소입니다.

기류분쇄(JM) 부유액은 모든 테스트 조건에서 우수한 물리적 안정성을 나타내며, 입도(dv10, dv50, dv90)와 경간(Span)은 시간의 변화에 따라 현저한 통계학적 의미가 없다.

미사류(MZ) 부유액, 특히 Poloxamer 407/Tween 20의 안정적인 나프탈렌 부유액(MZ-N-PT)을 사용하여 모든 온도(5°C, 25°C, 40°C)에서 현저한 입도 증가(p-value < 0.05)를 나타냅니다.

주요 결과 및 관찰:

미사류 부유액의 문제:

MZ-N-PT 부유액: 25 ° C와 40 ° C에서 dv10, dv50, dv90이 모두 현저하게 증가한다.5°C에서 dv50과 dv90도 현저하게 증가한다.

MZ-I-PT 부유액 (인돌메신): 25 ° C와 40 ° C에서 dv10이 크게 증가하고 Span (분포 폭) 이 모든 온도에서 크게 넓어져 입도 분포가 더 이상 균일하지 않음을 나타냅니다.안정성 개선 방안: 나프탈렌 미세사류 부유액의 안정제를 PVP K30 (즉, 부유액 MZ-N-PV) 으로 교체한 후 입도 증가 현상이 사라지면 안정제의 선택이 미세사류 기술에 매우 중요하다는 것을 나타낸다.

결정형 안정성: 모든 부유액은 28일의 저장 기간 동안 다결정형 전환이 발생하지 않았으며, XRPD는 API가 항상 안정적인 결정형을 유지하고 있음을 확인합니다.

불안정한 메커니즘에 대한 분석:

연구는 미사류 부유액이 불안정한 근본 원인에 대해 탐구하고 몇 가지 가능한 메커니즘을 제시했다.

• 오스트왈드 숙성 (Ostwald Ripening): 미세 사류의 더 높은 에너지 입력은 MZ-I-PT의 dv10 < 1 μm 과 같은 마이크로미터급 입자를 생성할 수 있습니다.이 작은 입자들은 용해도가 더 높아 큰 입자 표면에 용해돼 다시 퇴적돼 평균 입도가 커진다.보조재료는 예기치 않게 API의 용해도를 증가시켜 이 과정을 심화시켰을 수도 있다.

• 표면 결함과 에너지: 미세 사류의 높은 에너지 입력은 입자로 하여금 더 많은 표면 결함이나 무질서한 영역을 생성할 수 있으며, 이러한 영역은 에너지가 더 높고 쉽게 용해되어 숙성에 구동력을 제공한다.

• 안정제 해흡: 고압 절단력은 입자 표면에서 안정제 (Poloxamer 407/Tween 20) 의 효과적인 흡착을 방해하거나 해흡을 초래하여 정전기 또는 공간 안정 작용을 감소시켜 입자가 더 쉽게 모이고 성장할 수 있도록 할 수 있다.

• SEM 증거 지원: 불안정 부유액 (MZ-N-PT) 의 SEM 영상에서 입자 성장과 형태 불규칙 (예: 폴리머, 표면 결함) 을 관찰하여 위의 메커니즘에 대한 직관적 인 증거를 제공합니다.

6. 결론

본 연구는 기류분쇄(건식)와 미사류기술(습식)을 체계적으로 비교하여 인돌메신과 나프탈렌 보생 미립자 부유액을 제조한 결과 두 가지 방법 모두 1-10μm를 성공적으로 제조하고 약물 안정 결정형을 유지하는 부유액을 제조할 수 있으나 그 관건적인 차이는 제품 안정성에 있다. 기류분쇄는 기체 유량과 재료 공급 속도를 정확하게 제어하여 얻은 부유액의 물리적 안정성이 현저하고 더욱 넓으며 보조재료가 더욱 넓다.그러나 마이크로사류 기술은 비록 입도 제어 효율이 높지만, 그 높은 에너지 입력은 입자가 조화되거나 오스트발트가 숙성되기 쉬우며, 안정성 도전이 비교적 크다.따라서 대상 제품이 장기 안정 (예: 장기 효과 제제) 을 필요로 할 경우 공기 흐름 분쇄는 더욱 신뢰할 수 있는 선택이다.

참고 문헌

[1]Fidel Méndez Caellas, Al-Rifai N, Padrela L, et al.마이크로 입자 서스미미미션의 준비를 위한 건조하고 [J [J]분말 기술, 2023, 428.DOI: 10.1016/j.powtec.2023.118829.

흡입 입자 제조 전체 솔루션

마이크로 송신 균질 처리 전체 솔루션